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在大臣赫尔米亚斯（Hermeias）的影响下，年轻的国王将进攻的目标锁定为托勒密王朝的叙利亚（Ptolemaic Syria），而未亲自前往平息叛乱。

然而，对托勒密帝国的进攻以惨败告终，派往镇压莫隆和亚历山大的将军们也遭遇失败。

只有在小亚细亚，国王的堂兄亚该乌斯（Achaeus）代表塞琉古王朝才恢复了些许威信，将佩加蒙（Pergamene）势力驱回到其早先的疆界。

公元前221年，安条克终于亲自前往东方，莫隆和亚历山大的叛乱在赫尔米亚斯的影响被削弱后崩溃。

此后，宣布独立的小米底亚（Lesser Media）在其统治者阿塔巴扎内斯（Artabazanes）的领导下也归顺了安条克三世。

安条克三世随后与他的御医及盟友密谋暗杀了赫尔米亚斯（公元前220年），并返回叙利亚。

同时，亚该乌斯自己也在小亚细亚发动了叛乱，自称为王。

然而，由于军队对他的反叛行为不满而酝酿叛变，亚该乌斯放弃了政变的企图，然后撤退。

安条克三世对亚该乌斯发出新的威胁，但暂时将他搁置一旁，并重新对托勒密王朝控制的叙利亚发动了进攻。

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公元前219年和公元前218年的战争使塞琉古军队逼近托勒密王国（Ptolemaic Kingdom）的边界，但在公元前217年，托勒密四世（Ptolemy IV）在拉菲亚战役（Battle of Raphia）中击败了安条克三世。

此次失败使安条克的所有胜利化为泡影，迫使他撤退到黎巴嫩以北。

公元前216年，他的军队向西安纳托利亚（Anatolia）进军，以镇压由安条克三世的堂兄亚该乌斯（Achaeus）领导的地方叛乱。

直到公元前214年，安条克三世才将亚该乌斯驱逐到萨尔迪斯（Sardis）。

安条克三世抓住了亚该乌斯，并将其处决。

亚该乌斯的遗孀劳迪丝（Laodice）坚守城堡，直到公元前213年才投降。

通过这些行动，安条克收复了小亚细亚的中心地区，接着他转向收复北方和东部的边缘省份。

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